Vezirköprü'nün tarihi, Hititler'e kadar uzanır. İlk yerleşim, Hititler tarafından şimdiki ilçe merkezinin 2,5 kilometre uzağında kurulmuştur. Son yıllarda yapılan arkeolojik kazılarda, Hititler'in kutsal kenti Nerik'in Vezirköprü'de olduğu tahmin edilmektedir. Ayrıca, Oymaağaç köyündeki höyükte, Karadeniz Bölgesi'nde ilk defa çivi yazısı ile yazılmış tablet parçaları bulunmuş, bu tabletlerde Nerik ifadeli mühürlere rastlanmıştır.
M.Ö. 1200 yılında yöre, Frigya ve Paflagonya'nın hâkimiyetine girmiş, ardından Büyük İskender tarafından ele geçirilmiştir. Frigler'in saldırılarıyla yıkılan şehir, Bizanslılar tarafından onarılarak yeniden inşa edilmiştir. Bu dönemde şehrin adı Fezimon veya Teakliodiopolis'ti. Bizans dönemine ait sütun ve başlıklar günümüzde hala bulunmaktadır. Selçuklular'ın Bizanslılarla yaptığı savaşlarda şehir tekrar harabe haline gelmiş, ardından Danişmendliler'in eline geçmiştir. Haçlı Seferleri sebebiyle de yeniden inşa edilmemiştir. Sultan Mesut, 1160 yılında kasabayı Gadegara adıyla tekrar kurmuştur.
Vezirköprü, 1695 yılında Celâlî İsyanları sırasında yağmalanmış ve yıkılmıştır. İnsanlar kalelere sığınmış, bu dönemde Taşkale ve Toprakkale kaleleri yapılmıştır. Bu kalelerin bulunduğu semtler, günümüzde aynı adlarla anılmaktadır. Celâlî isyanlarından sonra Köprülü Mehmed Paşa, yıkılan yapıları onarmış ve yeni eserler inşa ettirmiştir. İlçenin bugünkü yapısı, bu dönemdeki inşaatlardan kalmadır.
1925 yılına kadar Amasya'ya bağlı olan Vezirköprü, 1925'te Samsun iline bağlanmış ve günümüzdeki adını almıştır. 1892'de Canik Sancağı'na bağlı olan ilçede, Ladik, Vezirköprü ve Havza Sivas vilayeti sınırlarında yer alıyordu.